La corrección de la mutación del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) mediante el enfoque de edición de bases alarga la esperanza de vida en ratones, según un nuevo estudio publicado en Nature.
Los autores de la investigación explican que estos hallazgos demuestran el potencial de la edición de bases in vivo como un posible tratamiento para HGPS y otras enfermedades genéticas al corregir directamente su causa raíz.
Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford
La mayoría de los trastornos del envejecimiento prematuro apuntan a problemas en el mantenimiento y la integridad del ADN como la causa subyacente. El más conocido de estos trastornos es el HGPS, más conocido como progeria. Al no existir cura para esta patología, la supervivencia de los pacientes no suele superar los 14 o 15 años como consecuencia de afecciones como la aterosclerosis.
El HGPS generalmente es causado por una mutación dominante-negativa C • G-a-T • A (c.1824 C> T; p.G608G) en LMNA, el gen que codifica la lamina A nuclear. La versión mutada del gen produce anomalías durante el proceso de empalme que se produce durante la transcripción del gen. Como resultado, se produce una versión más corta de lo normal de la lamina A, denominada progerina. A medida que la lamina A madura, esta región de la proteína modificada con lípidos se elimina en un evento de escisión mediado por enzimas. Sin embargo, la progerina permanece farnesilada porque carece de los residuos de aminoácidos que proporcionan el sitio de escisión habitual.
Los intentos de encontrar tratamientos para la progeria se centraron inicialmente en tratar de reducir la acumulación de progerina farnesilada. Uno de ellos, lonafarnib, fue aprobado en noviembre de 2020 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA). Esta es la primera terapia autorizada para la progeria. Sin embargo, el tratamiento solo alivia parcialmente el síndrome.
Investigaciones anteriores
En 2019, dos equipos informaron que utilizaron el método de edición de genes CRISPR-Cas9 para reparar la mutación asociada en el gen que codifica la lamina A en ratones Este tratamiento alivió el deterioro de la salud que normalmente se espera en estos animales y prolongó su vida útil, en comparación con aquellos cuya mutación no se corrigió.
Sin embargo, CRISPR-Cas9 podría provocar alteraciones no deseadas, ya sea por la formación de roturas de ADN de doble hebra que ocurren durante este proceso de edición, o por ediciones fuera del objetivo de secuencias que son similares a la secuencia de interés. La posibilidad de tales eventos no deseados exigiría extrema precaución en cualquier posible implementación clínica.
Un nuevo enfoque de edición
La nueva investigación se ha basado en las nuevas herramientas conocidas como editores base. Esta nueva versión más precisa de la herramienta de edición de ADN permite reparar segmentos más pequeños del genoma de una persona.
Según informa el artículo, los investigadores utilizaron un editor de base de adenina, transferido a las células por medio de un virus llamado lentivirus, para atacar la mutación en el gen que codifica la lamina A en células de personas con progeria. La reparación se produjo en el 90% de todas las células.
Por otro lado, en un modelo de ratón de progeria, los autores utlizaron el editor base usando virus adenoasociados. Después de una única inyección del editor cerca de la cuenca del ojo o en la cavidad abdomina de ratones que tenían hasta dos semanas de edad, los autores observaron una reparación dirigida del gen que codifica la lamina A en muchos órganos. Esto ocurrió principalmente en el hígado y el corazón, pero también ocurrió, en menor medida, en el músculo, en la arteria aórtica y en el tejido óseo.
Aunque la mayoría de los órganos clave afectados en la progeria mostraron solo un nivel modesto de corrección genética y reducción de la progerina, se observó un aumento sorprendente en el nivel de lamina A como consecuencia del tratamiento.