Investigadores del grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han conseguido que un 25 por ciento de los tumores de pulmón inducidos por el oncogén KRAS remitan por completo en ratones tras la inactivación genética de CDK4 y RAF1. Este avance abre la vía al desarrollo de futuros tratamientos.
Un oncogén es un gen que, por su gran capacidad de mutación o transformación, induce a la formación de cáncer en una célula. En este contexto, el oncogén KRAS está involucrado en al menos una quinta parte de todos los cánceres humanos. Desde el CNIO señalan que “las mutaciones en KRAS son causa directa de un 32 por ciento de los tumores de pulmón y un 96 por ciento de los de páncreas”.
Sin embargo, el centro señala que, tras más de treinta años de investigación, “a día de hoy no se han podido desarrollar estrategias terapéuticas eficaces contra este oncogén”. Hasta ahora. Los hallazgos logrados por los investigadores del CNIO se han publicado en la revista de la Academia de las Ciencias de Estados Unidos, PNAS.
Resultados del estudio
El equipo del CNIO ha explorado una aproximación que consiste en inactivar dos genes que forman parte de la ruta se señalización del KRAS, CDK4 y RAF1. Esta estrategia ha funcionado, según confirma una de las autoras principales del estudio, Mónica Musteanu. Para investigar acerca de ello, han trabajado en modelos de ratón para cáncer de pulmón causado por la combinación de dos mutaciones. Por un lado, la activación del oncogén KRAS y, por otro, la eliminación del gen supresor p53. Estos son dos de los genes más frecuentemente mutados en el cáncer humano.
En este sentido, los investigadores han logrado que el 100 por ciento de los tumores dismuyan el tamaño. Además, un 25 por ciento de ellos remita completamente.
Además, los investigadores han confirmado en ratones sanos que esta estrategia terapéutica no compromete el funcionamiento normal del organismo.
Por otro lado, el CNIO señala que un porcentaje de tumores fueron capaces de sobrevivir en ausencia del CDK4 y RAF1. Sin embargo, consiguieron identificar los mecanismos moleculares que desencadenaban esta resistencia y que impedían la remisión total. Se trataba de la activación de la ruta PI3K, esencial en cáncer, y el silenciamiento mediante la metilación de varios genes supresores tumorales.
“Ambos mecanismos pueden ser neutralizados terapéuticamente” explica la primera autora Laura de Esteban. La responsable explica que por una parte, existen los inhibidores de PI3K y por otro, desmetilando selectivamente los genes supresores tumorales para reactivar así su función.
El modelo de ratón utilizado por el CNIO reproduce fielmente la enfermedad humana, induciendo el tumor mediante la activación del oncogén KRAS y desactivando el supresor tumoral p53.
Una estrategía con planes de futuro
Para llevar a cabo este estudio, el equipo del CNIO empleó un modelo de ratón que reproduce fielmente la enfermedad humana, induciendo el tumor mediante la activación del oncogén KRAS y desactivando el supresor tumoral p53 para inducir tumores más agresivos, una combinación responsable de un alto porcentaje de los adenocarcinomas de pulmón humanos. A continuación, una vez formado el tumor los genes son inactivados en el ratón de forma sistémica de la misma manera que un paciente recibiría el tratamiento tras el diagnóstico.
Los hallazgos arrojan luz para favorecer el desarrollo de nuevos tratamientos contra los tumores con mutaciones en KRAS. Asimismo, indican la importancia de desarrollar inhibidores especialmente contra RAF1 ya que los inhibidores que se han desarrollado hasta ahora no han podido superar la fase I debido a su alta toxicidad.
Otra línea para seguir investigando en el futuro sería el estudio de las vías de resistencia múltiple que puedan surgir después de la inactivación de las diana terapéuticas.